处理好了边境危机后，穆宗又松懈下来，他还是对享乐之事念念不忘，根本不愿为国事操劳。他身边的太监们最会察言观色，其中司礼监的大太监滕祥、孟冲等人就千方百计地诱哄穆宗玩乐，以博取宠信。这样，穆宗就天天游玩射猎，日日笙歌曼舞，夜夜软玉温香，过得快活无比。宫中玩腻了，穆宗就想要出城去玩。隆庆二年（1568年）夏天，他还命人赶造龙凤舰，准备巡游秀丽迷人的南海子。徐阶等人多次劝谏穆宗勤理国事，可穆宗的心都玩野了，根本收不回来。而太监们又在旁边挑拨离间，穆宗就对这些大臣更加厌恶了。后来徐阶被穆宗打发回家养老去了。皇后陈氏因劝穆宗不要耽于玩乐，竟被打入了冷宫。吏科给事中石星上疏劝谏，也被穆宗杖责了。石显被打得皮开肉绽，昏死过去，他的妻子郑氏以为丈夫已死，就撞柱身亡了。这件事令许多官员都寒了心，再也无人敢去劝阻穆宗。穆宗就玩得一发不可收拾了，因为纵欲过度，身体也很快就垮了。
隆庆六年（1572年）五月二十五日，穆宗在早朝时就突然中风，不能言语，第二天就驾崩了，享年36岁。他死后，葬于昭陵，谥号“庄皇帝”，庙号“穆宗”，10岁的太子朱翊钧继位，即明神宗。穆宗在位6年，虽怠于朝政，但好在用人得当，明朝没有发生大的变故，不过明朝的衰亡之势仍然无法避免。