因此，当李自成的军队于1644年农历三月兵临城下时，已经被瘟疫折磨得半死不活的北京城立刻土崩瓦解。随后，崇祯皇帝在无人来朝的孤独中，在紫禁城后的景山凄凉上吊自杀，明朝宣告灭亡。
但入驻北京城的大顺军也很快大面积感染瘟疫，因此在北上山海关与吴三桂的军队决战时，大顺军10万军队就有4万人不能随行。在山海关惨败后，李自成又率领大顺军残部退出北京，并将鼠疫带到了明朝其他地境继续广泛传播。
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在这种明清交替之际瘟疫大规模传染的背景下，清兵进入山海关后仅仅17年，1661年，年仅24虚岁的顺治皇帝由于感染天花去世。为了保证皇位继承人的顺利成长，顺治皇帝的母亲孝庄皇太后最终选择了已经出过天花、具有免疫力的顺治皇帝第三子玄烨继承帝位，是为康熙皇帝。
经历了明末清初大规模战乱、饥荒与瘟疫的摧残，当时，中国的人口也从明末实际的约1.6亿人下降至清初的9000万人，人口减员达7000多万人。
但到了鸦片战争前夕的道光十三年（1833年），随着清朝的稳定发展，中国人口暴增至3.98亿。在人口大爆炸的背后，是从美洲传入的番薯、玉米等高产、抗旱农作物的重要加持作用。但是，在番薯、玉米传入的同时，与西方更加频繁的交流，也带来了更多病菌和瘟疫的传播。当时，作为通商首先接触之地，在沿海的广东、广西等地开始出现瘟疫，在这种情况下，“拜上帝会”中宣扬能治百病的洪秀全等人利用当时沿海地区瘟疫流行和两广地区的土客籍矛盾、大量穷困流民横行的社会背景趁机起事。其中，自封为“赎病主”的杨秀清更是假借天父下凡说：“我将遣大灾降世，过了八月后，有田无人耕，有屋无人住。凡坚信的将得救。”